АНАЛІЗ КОМПОНЕНТІВ NRF2-KEAP1 СИГНАЛІНГУ ЯК ПОТЕНЦІЙНИХ МІШЕНЕЙ ГЕМУ

Анотація

Різноманітні регуляторні ефекти гему (Fe-протопорфірин IX) у ссавців в умовах стресу і травми можуть бути опосередковані прямою взаємодією гему з компонентами сигнальних каскадів. Транскрипційний фактор Nrf2, який регулює антиоксидантні відповідні елементи (AREs), контролюється насамперед білком Keap1 і подальшим протеолізом через взаємодію з Cul3 і Rbx1. Оскільки на цей момент ефекти гему на дані сигнальні компоненти невідомі, їхня здатність зв’язувати гем як потенційний регуляторний агент була проаналізована in silico. Найбільша кількість амінокислотних залишків, які зв’язують гем, була передбачена у редокс-активному білку Keap1, в тому числі Cys77, His96, His225 і Met156 у BTB-димеризаційному домені; Cys319 й Cys489 у домені Kelch повторів, якій бере участь у зв’язуванні Nrf2 і Cys226 у проміжній лінкерній ділянці. Докінг до ділянок Nrf2 виявив гем поблизу Cys514 і мотиву ETGE (79-82), необхідного для Nrf2 убіквітинування. Найвищі очки докінгу були виявлені для металоферменту Rbx1. Таким чином, члени сигнального каскаду Keap1 і Rbx1 можуть зв’язувати гем більш міцно через ароматичні та сірковмісні бокові ланцюги амінокислот, що може запобігти деградації Nrf2 й таким чином активувати ARE-регульовану транскрипцію.