Вісник Львівського університету. Серія біологічна

Хвороба Вільсона-Коновалова (гепатолентикулярна дегенерація) – одне з перших аутосомно-рецесивних моногенних захворювань, для яких розроблено ефективну недорогу терапію. Таких успіхів було досягнуто завдяки детальному дослідженню структури білка, у процесі якого встановлено відповідності між окремими доменами купрум-зв’язуючої АТФази і первинною послідовністю гена ATP7B, який її кодує. Ці дослідження дали уявлення про функціонування та роль кожного окремого домену білка у транспорті металу і допомогли знайти шляхи корегування патології. Оскільки купрум входить до складу практично усіх продуктів харчування і є коферментом у багатьох процесах в організмі, цей елемент неможливо виключити із раціону. Для осіб із відсутністю екскреції іонів купруму з клітини неминучим є порушення структури жирних кислот клітинної мембрани. Унаслідок цього втрачається її цілісність, що призводить до дегенерації органів і тканин. Симптомами можуть бути психіатричні (депресія, апатія) та неврологічні розлади (порушення ходи, тремор, дратівливість), ідіопатичний гепатит і цироз, гемолітична анемія, порушення серцево-судинної та опорно-рухової систем. Купрум може роками накопичуватись і не спричиняти виражених симптомів, поки не досягне певного порогового рівня, і тоді за дуже короткий час завдає незворотних змін організму. Для кожного цей пороговий рівень є індивідуальним: наймолодшим пацієнтом, кому підтвердили діагноз, було 3 роки, найстаршому – 80, але в основному симптоми проявляються у віці 30–35 років. Клінічно підтверджено, що ознаки ураження печінки випереджають неврологічні прояви на 10 років. У всіх пацієнтів із неврологічними проявами зафіксовано ураження печінки. Ще одним важливим проявом хвороби є утворення кільця Кайзера-Флейшера, зумовлене накопиченням купруму в десцеметовій мембрані рогівки. Його виявляють у 95 % осіб із неврологічними проявами, але практично не виявляють у дітей із захворюванням. Важливим критерієм діагностики є психіатричні та поведінкові зміни, які часто передують печінковим проявам, але списуються на пубертатний період. У старших людей нагадують параною та шизофренію, що ще раз підкреслює складність коректної діагностики. Такий великий спектр порушень зумовлено тим, що мідь є кофактором багатьох ферментів організму. Уникнути таких процесів допоможе предиктивне тестування та своєчасне призначення специфічного лікування. Діагностика цього захворювання ускладнена не лише неспецифічністю проявів, а й широким спектром мутацій. Їх описано більше 500, і для 300 встановлено роль у розвитку патології. Тому генетичне тестування мутацій стане можливим лише тоді, коли буде сформовано перелік найчастіших жителів України та складено алгоритм медико-генетичного консультування осіб із високим ризиком розвитку хвороби Вільсона-Коновалова. В Україні ще не проводили такого дослідження, тому немає інформації про частоту і спектр мутацій у цьому гені для нашої популяції. Таким чином, метою роботи було на основі літературних даних проаналізувати частоти мутацій гена ATP7B у світі й у сусідніх з Україною країнах (Польщі, Австрії, Латвії, Німеччині та Західній Росії) і сформувати перелік найбільш імовірних алелів у нашій популяції для впровадження їхнього генетичного тестування.
Результати, отримані в ході аналізу літературних даних, виявили, що найчастіше причиною захворювання серед жителів Європи та західної частини Росії є мутація H1069Q, яка виявляється з частотою від 16 до 56 %. Проте описано багато інших мутацій, специфічних для кожної окремої популяції. Таким чином, передбачаємо, що крім основної мутації H1069Q, для нашої популяції будуть і свої специфічні.

Vakhlova Y. V., Safronova L. E., Ovchynnykova S. V., Novozhylova E. P. Bolezn Vylsona u detei. Slozhnyi dlia dyahnostyky klynycheskyi sluchai // Uralskyi med. zhurnal. 2013. № 6. S. 68-70.

Voloshyn O. I., Prysiazhniuk V. P., Kondrevych M. I. Zakhvoriuvannia Vilsona-Konovalova: suchasnyi pohliad na problemu ta vlasnyi dosvid // Suchasna hastroenterolohiia. 2014. № 3. S. 32-36.

Ala A., Walker A., Ashkan K. et al. Wilsons disease // Lancet. 2007. Vol. 369. P. 397-408. https://doi.org/10.1016/S0140-6736(07)60196-2

Adzhubei I., Schmidt S., Peshkin L. et al. A method and server for predicting damaging missense mutations // Nat. Methods. 2010. Vol. 7. P. 248-249. https://doi.org/10.1038/nmeth0410-248

Bandmann O., Weiss K., Kaler S. Wilsons disease and other neurological copper disorders // Lancet Neurol. 2015. Vol. 14(1). P. 103-13. https://doi.org/10.1016/S1474-4422(14)70190-5

Cocos R., Sendroiu A., Schipor S. et al. Genotype-phenotype correlations in a mountain population community with high prevalence of Wilsons disease: genetic and clinical homogeneity // PLoS One. 2014. Vol. 9. P. e98520. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0098520

Corpechot C., Chazouilleres O., Poupon R. Early primary biliary cirrhosis: biochemical response to treatment and prediction of long-term outcome // J. Hepatol. 2011. Vol. 55. P. 1361-1367. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.02.031

Collet C., Laplanche J-L. , Page J. et al. High genetic carrier frequency of Wilsons disease in France: discrepancies with clinical prevalence// BMC Medical Genetics. 2018. Vol. 19. P. 143. https://doi.org/10.1186/s12881-018-0660-3

Cope-Yokoyama S., Finegold M., Sturniolo G. et al. Wilson disease: histopathological correlations with treatment on follow-up liver biopsies // World J. Gastroenterol. 2010. Vol. 16. P. 1487-1494. https://doi.org/10.3748/wjg.v16.i12.1487

Davies L., Macintyre G., Cox D. New mutations in the Wilson disease gene, ATP7B: implications for molecular testing // Genet Test. 2008. Vol. 12(1). P. 139-145. https://doi.org/10.1089/gte.2007.0072

Dusek P., Roos P., Litwin T. et al. The neurotoxicity of iron, copper and manganese in Parkinsons and Wilsons diseases // Trace Elem. Med. Biol. 2015. Vol. 31. P. 193-203. https://doi.org/10.1016/j.jtemb.2014.05.007

European Association for Study of Liver EASL Clinical Practice Guidelines: Wilsons disease // J. Hepatol. 2012. Vol. 56. P. 671-685. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2011.11.007

Ferenci R., Litwin T., Seniow J., Czlonkowska A. Encephalopathy in Wilson disease: copper toxicity or liver failure// Clin Exp. Hepatol. 2015. Vol. 5. (Suppl 1). P. 88-95. https://doi.org/10.1016/j.jceh.2014.09.002

Gomes A., Dedoussis G. V. Geographic distribution of ATP7B mutations in Wilson disease // Ann. Hum. Biol. 2016. Vol. 43. P. 1-8. https://doi.org/10.3109/03014460.2015.1051492

Grupchev D. I., Radeva M. N., Georgieva M. et al. In vivo confocal microstructural analysis of corneas presenting Kayser-Fleischer rings in patients with Wilsons disease// Arq. Bras. Oftalmol. 2018. Vol. 81. P. 137-143. https://doi.org/10.5935/0004-2749.20180030

Han Y., Cheng H., Toledo J. et al. Impaired functional default mode network in patients with mild neurological Wilsons disease // Parkinsonism Relat. Disord. 2016. Vol. 30. P. 46-51. https://doi.org/10.1016/j.parkreldis.2016.06.018

Hofer H., Willheim-Polli C., Knoflach P. et al. Identification of a novel Wilson disease gene mutation frequent in Upper Austria: a genetic and clinical study // Hum. Genet. 2012. Vol. 57(9). P. 564-567. https://doi.org/10.1038/jhg.2012.65

Lekomtseva Y., Voloshyn-Gaponov I., Tatayna G. Targeting Higher Levels of Tau Protein in Ukrainian Patients with Wilsons Disease // Neurol. Ther. 2019. Mar 27. doi: 10.1007/s40120-019-0134-3. https://doi.org/10.1007/s40120-019-0134-3

Liu J., Cui Y., Shi L. et al. A cellular model for Wilsons disease using patient-derived induced pluripotent stem cells revealed aberrant β-catenin pathway during osteogenesis // Biochem. Biophys. Res. Commun. 2019. Apr 6. pii: S0006-291X(19)30635-7.

Liu J., Luan J., Zhou X. et al. Epidemiology, diagnosis, and treatment of Wilsons disease // Intractable Rare Dis. Res. 2017. Vol. 6 (4). P. 249-255. https://doi.org/10.5582/irdr.2017.01057

Polakova H., Katrincsakova B., Minarik G. et al. Detection of His1069Gln mutation in Wilson disease by bidirectional PCR amplification of specific alleles (BI‐PASA) test // Gen. Physiol. Biophys. 2007. Vol. 26. P. 91-96.

Rodriguez-Castro K., Hevia-Urrutia F., Sturniolo G. Wilsons disease: a review of what we have learned. // World J. Hepatol. 2015. Vol. 7 (29). P. 2859-2870. https://doi.org/10.4254/wjh.v7.i29.2859

Scheiber I., Bruha R., Dusek P. Pathogenesis of Wilson disease // Handb. Clin. Neurol. 2017. Vol. 142. P. 43-55. https://doi.org/10.1016/B978-0-444-63625-6.00005-7

Skowrońska M., Litwin T., Dzieżyc K. Does brain degeneration in Wilson disease involve not only copper but also iron accumulation? // Neurol. Neurochir. Pol. 2013. Vol. 47 (6). P. 542-546. https://doi.org/10.5114/ninp.2013.39071

Sohajda Z., Hódos M., Módis L. Corneal disorders in Wilsons disease // Orv. Hetil. 2019. Apr; Vol. 160 (14). P. 555-557. https://doi.org/10.1556/650.2019.31363

Sridhar M., Rangaraju A., Anbarasu K. Evaluation of Kayser-Fleischer ring in Wilson disease by anterior segment optical coherence tomography // Indian. J. Ophthalmol. 2017. Vol. 65. P. 354-357. https://doi.org/10.4103/ijo.IJO_400_16

Sridhar M. Advantages of anterior segment optical coherence tomography evaluation of the Kayser-Fleischer ring in Wilson disease // Cornea. 2017. Vol. 36. P. 343-346. https://doi.org/10.1097/ICO.0000000000001126

Stapelbroek J. M., Bollen C. W., van Amstel J. K. et al. The H1069Q mutation in ATP7B is associated with late and neurologic presentation in Wilson disease: results of a meta-analysis // J. Hepatol. 2004. Vol. 41. P. 758-763. https://doi.org/10.1016/j.jhep.2004.07.017

Vrabelova S., Letocha O., Borsky M., Kozak L. Mutation analysis of the ATP7B gene and genotype/phenotype correlation in 227 patients with Wilson disease // Mol. Genet. Metab. 2005. Vol. 86. P. 277-285. https://doi.org/10.1016/j.ymgme.2005.05.004

Weiss K., Gotthardt D., Klemm D. et al. Zinc monotherapy is not as effective as chelating agents in treatment of Wilson disease // Gastroenterol. 2011. Vol. 140. P. 1189-1198. https://doi.org/10.1053/j.gastro.2010.12.034

Wu F., Wang J., Pu C. et al. Wilsons disease: a comprehensive review of the molecular mechanisms // Int. J. Mol. Sci. 2015. Vol. 16. P. 6419-6423. https://doi.org/10.3390/ijms16036419

Wilson S. Progressive lenticular degeneration: A familial nervous disease associated with cirrhosis of the liver. Brain. 1912. P. 295-509. https://doi.org/10.1093/brain/34.4.295

Zarina A., Tolmane L., Kreile M. et al. Genetic variation spectrum in ATP7B gene identified in Latvian patients with Wilson disease // Mol. Genet. Genomic. Med. 2017. Vol. 5 (4). P. 405-409. https://doi.org/10.1002/mgg3.297

Zhang Y., Wang D., Wei W., Zeng X. Wilsons disease combined with systemic lupus erythematosus: a case report and literature review // BMC Neurol. 2018. Vol. 18. P. 85. https://doi.org/10.1186/s12883-018-1085-5