Порівняльний in silico аналіз білків-транспортерів, закодованих у кластерах біосинтетичних генів рамопланіну та споріднених антибіотиків
Анотація
Глікопептидні антибіотики (ГПА), такі як тейкопланін і ванкоміцин, є одними з препаратів першої лінії для лікування інфекцій, спричинених грампозитивними мікроорганізмами, стійкими до різних лікарських засобів. ГПА пов’язані з ліподепсипептидами (ЛДП), ще одним важливим класом антибіотиків, здатних зв’язувати ліпід II. Основними сполуками, що належать до групи ЛДП, є рамопланін (ключовий представник), ендурацидин і черсинаміцин. Для цих антибіотиків відомі кластери біосинтетичних генів (КБГ), що кодують їхній біосинтез. Нещодавно було описано п’ять додаткових КБГ, які кодують імовірні ЛДП. КБГ ЛДП недостатньо досліджені; одним із аспектів, які потребують подальшого вивчення, є білки-транспортери, закодовані в межах цих КБГ. Ці білки, скоріш за все, беруть участь в експорті антибіотиків із клітини, а також у забезпеченні стійкості продуцента до власного вторинного метаболіту. У цій роботі ми провели in silico аналіз генів, які кодують транспортери, в межах КБГ рамопланіну й інших ЛДП. Ми дослідили доменну архітектуру цих транспортних білків, виявили їхні гомологи в КБГ, депоновані у репозиторії MIBiG та за його межами, створили моделі вторинних і третинних структур, і порівняли розташування транспортних генів у КБГ ЛДП. Нам вдалося ідентифікувати раніше неохарактеризований ген, що кодує ABC-транспортер у КБГ рамопланіну – ramo3. Ramo1 і Ramo3 у КБГ рамопланіну є паралогами, що кодують пермеазну субодиницю ABC-транспортера. У всіх інших КБГ ЛДП, окрім КБГ черсинаміцину, ми знайшли тільки один відповідний гомолог, який кодує цей тип білка. Подібним чином ми виявили, що Ramo2 і Ramo23 також є гомологічними білками, які, найімовірніше, є АТФ-зв’язуючими субодиницями ABC-транспортера; Ramo2 і Ramo23 мають лише по одному гомологу в інших КБГ ЛДП. Ми описали Ramo8 як АТФ-зв’язуючий ABC-транспортер, що містить як АТФазну, так і трансмембранну частини, і виявляє схожість до транспортерів, що кодуються в КБГ ГПА. Для Ramo8 ми змоделювали третинну структуру мономера, а також четвертинну структуру гомодимера цього білка. Також аналіз in silico виявив, що Ramo31 є протонним мембранним антипортером, віддалений гомолог якого закодований лише в КБГ черсинаміцину та, скоріш за все, цей білок не пов’язаний із біосинтезом рамопланіну.
Ключові слова
Повний текст:
PDF (English)Посилання
Blin K., Shaw S., Kloosterman A. M. et al. AntiSMASH 6.0: improving cluster detection and comparison capabilities // Nucleic Acids Res. 2021. Vol. 49. P. 29-35. https://doi.org/10.1093/nar/gkab335
Booth I. R. The regulation of intracellular pH in bacteria // Novartis Found. Symp. 1999. Vol. 221. P. 19-28. https://doi.org/10.1002/9780470515631.ch3
Chang G., Chen L., Dassa E. et al. Structural and functional diversity calls for a new classification of ABC transporters // FEBS Letters. 2021. Vol. 594. P. 3767-3775. https://doi.org/10.1002/1873-3468.13935
Chen J. S., Wang Y.-X., Shao L. et al. Functional identification of the gene encoding the enzyme involved in mannosylation in ramoplanin biosynthesis in Actinoplanes sp. // Biotechnol. Lett. 2013. Vol. 35. P. 1501-1508. https://doi.org/10.1007/s10529-013-1233-3
Chen Y. W., Liu X. C., Lv F. X., Li P. Characterization of three regulatory genes involved in enduracidin biosynthesis and improvement of enduracidin production in Streptomyces fungicidicus // J. Appl. Microbiol. 2019. Vol. 127. P. 1698-1705. https://doi.org/10.1111/jam.14417
Donadio S., Sosio M., Stegmann E. et al. Comparative analysis and insights into the evolution of gene clusters for glycopeptide antibiotic biosynthesis // Mol. Genet. Genomics. 2005. Vol. 274. P. 40-50. https://doi.org/10.1007/s00438-005-1156-3
Han J., Chen J., Shao L. et al. Production of the ramoplanin activity analogue by double gene inactivation // PLoS One. 2016. Vol. 11. P. 1-11. https://doi.org/10.1371/journal.pone.0154121
Higashide E., Hatano K., Shibata M., Nakazawa K. Enduracidin, a new antibiotic. Streptomyces fungicidicus no. b 5477, an enduracidin producing organism // J. Antibiot. 1968. Vol. 21. P. 126-137. https://doi.org/10.7164/antibiotics.21.126
Higgins C. F. ABC transporters: from microorganisms to man // Annu. Rev. Cell Biol. 1992. Vol. 8. P. 67-113. https://doi.org/10.1146/annurev.cb.08.110192.000435
Hoertz A. J., Hamburger J. B., Gooden D. M. et al. Studies on the biosynthesis of the lipodepsipeptide antibiotic ramoplanin A2 // Bioorganic Med. Chem. 2012. Vol. 20. P. 859-865. https://doi.org/10.1016/j.bmc.2011.11.062
Holland I. B., Blight M. A. ABC-ATPases, adaptable energy generators fuelling transmembrane movement of a variety of molecules in organisms from bacteria to humans // J. Mol. Biol. 1999. Vol. 293. P. 381-399. https://doi.org/10.1006/jmbi.1999.2993
Jumper J., Evans R., Pritzel A. et al. Highly accurate protein structure prediction with AlphaFold // Nature. 2021. Vol. 596. P. 583-589. https://doi.org/10.1038/s41586-021-03819-2
Kaur P. Expression and characterization of DrrA and DrrB proteins of Streptomyces peucetius in Escherichia coli: DrrA is an ATP binding protein // J. Bacteriol. 1997. Vol. 179. P. 569-575. https://doi.org/10.1128/jb.179.3.569-575.1997
Kearse M., Moir R., Wilson A. et al. Geneious basic: an integrated and extendable desktop software platform for the organization and analysis of sequence data // Bioinformatics. 2012. Vol. 28. P. 1647-1649. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bts199
Kittila T., Kittel C., Tailhades J. et al. Halogenation of glycopeptide antibiotics occurs at the amino acid level during non-ribosomal peptide synthesis // Chem. Sci. 2017. Vol. 8. P. 5992-6004. https://doi.org/10.1039/C7SC00460E
Krogh A., Larsson B., Von Heijne G., Sonnhammer E. L. L. Predicting transmembrane protein topology with a hidden Markov model: application to complete genomes // J. Mol. Biol. 2001. Vol. 305. P. 567-580. https://doi.org/10.1006/jmbi.2000.4315
Lu S., Wang J., Chitsaz F. et al. CDD/SPARCLE: the conserved domain database in 2020 // Nucleic Acids Res. 2020. Vol. 48. P. 265-268. https://doi.org/10.1093/nar/gkz991
Malla S., Niraula N. P., Liou K., Sohng J. K. Self-resistance mechanism in Streptomyces peucetius: overexpression of drrA, drrB and drrC for doxorubicin enhancement // Microbiol. Res. 2010. Vol. 165. P. 259-267. https://doi.org/10.1016/j.micres.2009.04.002
McCafferty D. G., Cudic P., Frankel B. A. et al. Chemistry and biology of the ramoplanin family of peptide antibiotics // Biopolym. - Pept. Sci. Sect. 2002. Vol. 66. P. 261-284. https://doi.org/10.1002/bip.10296
Medema M. H., Kottmann R., Yilmaz P. et al. Information about a biosynthetic gene cluster // Nat. Chem. Biol. 2017. Vol. 11. P. 625-631. doi: 10.1038/nchembio.1890.Minimum.
Menges R., Muth G., Wohlleben W., Stegmann E. The ABC transporter Tba of Amycolatopsis balhimycina is required for efficient export of the glycopeptide antibiotic balhimycin // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2007. Vol. 77. P. 125-134. https://doi.org/10.1007/s00253-007-1139-x
Mirdita M., Schutze K., Moriwaki Y. et al. ColabFold: making protein folding accessible to all // Nat. Methods. 2022. Vol. 19. P. 679-682. https://doi.org/10.1038/s41592-022-01488-1
Morgan K. T., Zheng J., McCafferty D. G. Discovery of six ramoplanin family gene clusters and the lipoglycodepsipeptide chersinamycin // ChemBioChem. 2021. Vol. 22. P. 176-185. https://doi.org/10.1002/cbic.202000555
Pat. EP 1 326 983 B1 Europian Union. Gene cluster for ramoplanin biosynthesis / Farnet C. M., zazopulous E., Staffa A. Stat. 15.10.2001. Pub. 18.04.2002. P.1-222. WO 2002/031155.
Petrosillo N., Granata G., Cataldo M. A. Novel antimicrobials for the treatment of Clostridium difficile infection // Front. Med. 2018. Vol. 5. https://doi.org/10.3389/fmed.2018.00096
Pettersen E. F., Goddard T. D., Huang C. C. et al. UCSF ChimeraX: structure visualization for researchers, educators, and developers // Protein Sci. 2021. Vol. 30. P. 70-82. https://doi.org/10.1002/pro.3943
Sayers E. W., Bolton E. E., Brister R. J. et al. Database resources of the national center for biotechnology information // Nucleic Acids Res. 2022. Vol. 50. P. 20-26. doi: 10.1093/nar/gkab1112.
Sehnal D., Bittrich S., Deshpande M. et al. Mol. Viewer: modern web app for 3D visualization and analysis of large biomolecular structures // Nucleic Acids Res. 2021. Vol. 49. P. W431-W437. https://doi.org/10.1093/nar/gkab314
Spyropoulos I. C, Liakopoulos T. D., Bagos P. G., Hamodrakas S. J. TMRPres2D: High quality visual representation of transmembrane protein models // Bioinformatics. 2004. Vol. 20. P. 3258-3260. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/bth358
Unni S., Siddiqui T. J., Bidaisee S. et al. Reduced susceptibility and resistance to vancomycin of Staphylococcus aureus: a review of global incidence patterns and related genetic mechanisms // Cureus. 2021. Vol. 13. https://doi.org/10.7759/cureus.18925
Walker S., Chen L., Hu Y. et al. Chemistry and biology of ramoplanin: a lipoglycodepsipeptide with potent antibiotic activity // Chem. Rev. 2005. Vol. 105. P. 449-475. https://doi.org/10.1021/cr030106n
Waterhouse A., Bertoni M., Bienert S. et al. Swiss-model: homology modelling of protein structures and complexes // Nucleic Asid Res. 2018. Vol. 46. P. 296-303. https://doi.org/10.1093/nar/gky427
Westfahl K. M., Merten J. A., Buchaklian A. H., Klug C. S. Functionally important ATP-binding and hydrolysis sites in Escherichia coli // Biochem. 2008. Vol. 47. P. 13878-13886. https://doi.org/10.1021/bi801745u
Yushchuk O., Ostash B., Truman A. W. et al. Teicoplanin biosynthesis: unraveling the interplay of structural, regulatory, and resistance genes // Appl. Microbiol. Biotechnol. 2020. Vol. 104. P. 3279-3291. https://doi.org/10.1007/s00253-020-10436-y
Yushcuk O., Zhukrovska K., Fedorenko V. Insights into the phylogeny of transporters coded within biosynthetic gene clusters for glycopeptides and related antibiotics // Visnyk Lviv Univ. Biol. Ser. 2022. Vol. 86. P. 33-46. https://doi.org/10.30970/vlubs.2022.86.03
Zolnerciks J. K., Andress E. J., Nicolaou M., Linton J. K. Structure of ABC transporters // Essays Biochem. 2011. Vol. 50. P. 43-61. https://doi.org/10.1042/bse0500043
DOI: http://dx.doi.org/10.30970/vlubs.2024.91.03
Посилання
- Поки немає зовнішніх посилань.
